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Mary Elizabeth Winstead a fait ses débuts à la télévision en guest star dans une série très populaire : Touched by an Angel.
Elle se fait connaitre du grand public à partir de 2006, et obtient systèmatiquement ses rôles les plus importants dans des thrillers. Ainsi, elle obtient le rôle principal de Destination Finale 3, puis enchaine dans Boulevard de la Mort, de Quentin Tarantino. En 2007, dans Die Hard 4 : Retour en enfer, elle joue le rôle de la fille de John McLane (Bruce Willis).